于欣&刘晶Nano Today综述：Bi2S3基纳米材料在癌症诊疗中的应用
背景介绍
癌症仍然是目前威胁人类生命和健康的主要疾病。通常情况下，手术不能完全清除人体内的所有癌细胞。化疗和放射治疗在杀死癌细胞的同时会对人体的正常组织细胞产生严重的副作用。许多无机纳米材料的特点是尺寸和形态可控，易于功能化表面修饰，光热转换效率高，生物相容性好。它们可以作为纳米药物，为肿瘤的诊断和治疗提供一个多功能的平台。随着纳米技术的发展，集成不同诊断和治疗功能的多功能纳米材料已成为纳米研究中最活跃的领域。其中，硫化铋（Bi2S3）基纳米材料由于其尺寸和形貌可控、易于功能化表面修饰、光热转换率高、生物相容性好等优点，在生物医学领域引起了极大的关注。
近期，济南大学于欣教授与国家纳米科学中心的刘晶研究员合作，总结了Bi2S3基纳米材料在癌症诊疗中的研究进展，并分别从缺陷、尺寸及异质结调控、癌症诊断、肿瘤治疗以及生物安全性进行系统综述，相关成果以“Application of Bismuth Sulfide based Nanomaterials in Cancer Diagnosis and Treatment”为题发表在国际著名期刊Nano Today上（DOI：10.1016/j.nantod.2023.101799）。
Bi2S3基纳米材料在癌症诊断和治疗中的应用
主要内容
1. Bi2S3基纳米材料的合成与调控
纳米材料的制备是纳米技术研究的最重要的基础技术，也是纳米应用技术及纳米产业化的前提条件，始终是纳米研究者关注和研究的重点。通过对尺寸及异质结构的合理设计，可以得到性能理想的纳米诊疗平台。作者总结了文献报道的不同形貌尺寸的Bi2S3基纳米材料的制备方法，以及构建不同异质结构的有效策略。通过还原或沉淀反应在蛋白质纳米笼中成核是温和制备纳米点的一种方式，通过监测Bi2S3纳米晶体的生长过程，可以精确控制Bi2S3 NDs 的尺寸。此外，Bi2S3的生长方向是由其立方相晶体结构和（001）晶面的高表面能控制的，因此Bi2S3晶体在径向上具有最快的生长速度。这使得Bi2S3更倾向于生长成纳米棒，并且纳米棒的直径和长度可以通过反应温度及有机配体的长度进行调控。当利用乙醇溶剂热法制备Bi2S3时，Bi2S3首先形成不规则的球形颗粒，随着时间的延长而逐渐形成超薄片状结构。最后， Bi2S3与其他组分构建异质结构可以实现不同组分界面电子再分配，还可以通过新的界面结构实现物理、化学及机械性能的改变。
图1（A）Bi2S3纳米点的合成和表面改性示意图；（B）Bi2S3前体沿b轴相互作用弱连接；（C）双层及单层Bi2S3纳米片（100）平面结构方案；（D）Au- Bi2S3异质结构的合成示意图。
2. Bi2S3基纳米材料的理化性质
Bi2S3是一种n型高度各向异性的半导体，其直接带隙为1.3 eV。Bi2S3的深层缺陷作为电子-空穴非辐射性重组中心促进声子的产生，从而使Bi2S3具备光热特性。得益于Bi2S3的颗粒尺寸及表面特性，通过表面修饰及掺杂等方式，可以使其具有主被动靶向及免疫系统逃逸的能力。Bi2S3还可以作为药物及生物大分子的有效载体，通过ERP效应聚集到肿瘤或靶器官区域，实现药物的可控释放。此外，由于Bi2S3的高X射线衰减能力、良好的生物相容性以及近红外吸收特性，使得只用Bi2S3即可同时实现光热治疗及多光谱断层（MSOT）/ CT的双模式成像。集成诊断治疗一体的Bi2S3 NPs具有纳米医学应用的强大潜能。
3. Bi2S3基纳米材料的癌症诊疗及生物安全性评价
3.1 癌症的诊断
癌症的早期诊断是良好预后的重要前提。目前，Bi2S3基的纳米材料在癌症诊断中已经有很广泛的应用。主要策略是将负载各种功能化探针的Bi2S3与X射线CT成像、核磁共振（MR）成像、光声（PA）成像、MSOT、荧光（FL）成像、光热（PT）成像等检测手段结合起来，确定肿瘤边界，进行组织学分析和3D立体成像检测。此外，多模成像能提供比单一成像方式更加全面准确的肿瘤相关信息。Bi2S3本身具有MSOT/CT双模成像能力，在表面修饰其他功能材料之后，Bi2S3复合纳米诊断平台可具备MR、FL、US等其他成像能力，在临床应用中具有重要意义。
图2 Bi2S3基纳米材料的（a和b）单模成像以及（c和d）多模成像示意图。
3.2 癌症的治疗
传统癌症治疗策略由于缺乏特异性而受到限制。肿瘤微环境的复杂性及细胞外基质对细胞的保护使其免受抗癌药物的影响，阻碍了癌症治疗的有效性。由于Bi2S3基纳米材料形貌尺寸可控、易于修饰以及载药性能等，使其广泛应用于光热、光动力、放射增敏、免疫及化学治疗等一系列领域，Bi2S3基纳米材料具有成为癌症治疗纳米平台的良好前景。
图3 硫化铋基纳米材料（a）光热、（b）光动力治疗、（c）放射增敏、（d）载药及协同治疗的示意图。
3.3 生物安全性分析
作为最具生物相容性的重金属之一，Bi已被用于临床治疗胃肠道疾病、梅毒和严重急性呼吸系统综合症。通过多种手段可以进一步提高硫化铋基纳米材料的生物相容性。例如，PVP和PEG涂层可以提高纳米粒子的生物稳定性和安全性，提高了纳米粒子的分散性，进一步延长硫化铋基纳米材料的血液循环时间。为了抑制免疫系统对纳米粒子的清除，还可以使用红细胞膜和血小板膜对纳米粒子进行仿生涂层，赋予纳米粒子非免疫原性，大大降低被巨噬细胞吞噬的可能性。通过这些方式封装硫化铋基纳米材料，其生物相容性和肿瘤部位的积累可以进一步提升，有利于其生物临床应用的进一步转化。
小结
这篇文章综述了Bi2S3基纳米材料的研究进展，对其合成策略进行了系统的归纳，并进一步阐释了Bi2S3基纳米材料的特性。随后，文章总结了Bi2S3基纳米材料在癌症诊断以及癌症治疗领域的应用，有望推动其作为集成癌症诊疗纳米平台应用于生物医学领域。文章还对Bi2S3基纳米材料的生物安全性进行了讨论，得益于Bi元素良好的生物安全性，使硫化铋基纳米材料具有强大的生物医用潜能。作者总结了提高纳米颗粒生物相容性的方法，为Bi2S3基纳米材料的进一步生物安全应用提供了指示性线索。
通讯作者简介：
于欣，毕业于中国科学院大学，博士。现为济南大学前沿交叉科学研究院教授，硕士生导师。主要研究方向为：光催化半导体的杀菌治疗、光电化学生物传感器件、纳米酶材料的光动力治疗等。2015年以来，在包括Angew. Chem. Int. Edit., Adv. Mater., Adv. Funct. Mater., ACS Nano, Appl. Catal. B-Environ.等期刊发表论文70余篇，其中通讯第一作者40余篇，H因子31，授权专利8项。是Rare Metals, IJMMM的青年编委及学科编辑，Rare Metals, Materials Today Sustainability等的客座编辑，同时是Angew. Chem. Int. Edit., Adv. Mater., Appl. Catal. B-Environ., Nano-Micro Lett.等杂志的审稿人。主持国家自然科学基金面上项目、青年项目，山东省杰出青年基金，省优秀青年基金，山东省泰山学者青年专家项目，山东省博士基金、重大基础研究项目子课题与教育部重点实验室开放课题等。
刘晶，现任国家纳米科学中心百人计划研究员，博士生导师。主要基于纳米材料的生物学效应与机制，针对肿瘤和感染等重大疾病的诊断和治疗设计智能纳米药物。近年来，在纳米生物医药领域以第一/通讯作者在Angew Chem Int Ed, Adv Mater, Adv Drug Deliv Rev, ACS Nano, Nano Today, Biomaterials, Small等学术期刊发表论文30余篇，4篇入选ISI web of knowledge-ESI统计的“近十年高引频论文（Highly cited papers: last 10 years）”，2篇热点论文，1篇VIP 论文，H因子26。授权发明专利3项。主持国家及省部级项目10项，包括国家自然科学基金2项，北京市自然科学基金重点项1项，北京市科技新星，中科院先导B、先导C项目骨干等。先后受邀参加 68 届林岛诺贝尔奖获得者大会（全国全学科20名）；入选“中国科协青年人才托举”工程项目（2018）；获“中国毒理学家”资格认证（2019）。兼任中国药学会纳米药物专业委员会青年委员，中国环境诱变剂学会生物标志物专业委员会青年委员。长期担任ACS Nano, Nano Today, Biomaterials, Science Bulletin, Journal of Nanobiotechnology, Exploration, Nanoscale 等国际主流期刊审稿人。
第一作者简介
杨钟炜，济南大学前沿交叉科学研究院硕士生。主要研究方向为纳米拟酶催化材料在生物医学方面的应用。以第一作者或共同第一作者在Nano Today，Appl. Catal. B-Environ.，Chem. Eng. J.，Rare Metals期刊发表论文4篇，总影响因子65以上。
王龙伟，西北大学博士研究生，并在国家纳米科学中心联合培养。主要研究方向为纳米催化诊疗。以第一作者或共同第一作者在Angew. Chem. Int. Edit., Adv. Mater., Adv. Funct. Mater., Appl. Catal. B-Environ.，Chem. Eng. J.，Anal. Chem等期刊发表论文10余篇，总影响因子180以上。
