济南大学孙春辉副教授、刘宏教授、山东大学周文娟副教授AFM综述：用于干细胞治疗的纳米工程内吞生物材料

作者：王迎雪，孙春辉

摘要

本文从内吞型纳米颗粒材料在促进干细胞分化的作用入手，概述了纳米工程生物材料的设计原则和特点，系统总结了其在干细胞治疗领域的最新进展和相关应用，探讨了其在再生医学中的应用前景。我们期望这篇文章能够为未来纳米颗粒在生物医学领域的应用提供更完善的设计思路和方案，为干细胞治疗的进一步发展指引方向。

文章简介

干细胞疗法已成为再生医学中实现全面组织再生或修复的一条前景广阔的途径。虽然传统方法利用生物大分子、有机小分子和离子已显示出特定和有效的功能，但其在体内易发生扩散和降解、以及内吞困难等问题，限制了其应用。纳米工程生物材料提供了一种有效的解决方案，通过将这些可溶性调节分子和离子进行固化和纳米化，显著提升干细胞对其的吸收。一旦进入溶酶体，这些纳米颗粒就会以可控的 “分子或离子风暴 ”形式释放其内容物，有效改变细胞内的生物和化学微环境，从而调节干细胞的分化。近年来，这种新兴的干细胞命运调控方法备受关注。

本文系统探讨了用于促进干细胞分化的纳米颗粒种类及具体应用（图1）。讨论分为以下几部分：首先，我们介绍了目前已知的纳米颗粒的种类、特点和功能化，包括无机纳米颗粒和有机纳米颗粒两个主要类别。接下来，系统探讨了这些纳米颗粒在干细胞分化和组织工程中的应用，涵盖了骨修复，软骨修复，脂肪干细胞分化和神经修复等领域。同时，我们还介绍了具有代表性的实例，这些实例展示了纳米颗粒在干细胞分化上的优势，具有重要的参考价值。然后，我们深入剖析了在研究过程中可能面临的问题及相对应的解决措施。最后，本文对所讨论的内容进行了总结，针对未来的研究提出了若干可行性建议，为纳米颗粒的设计思路提供了方向。

与现有综述不同的是，本篇文章涵盖了包括纳米颗粒总结和重大疾病的根治两大方向，结合生物，物理，化学三大学科，证明了交叉学科基础研究与切实解决现实医学问题的结合。

图1 纳米颗粒种类及其在干细胞治疗领域应用示意图。

1. 用于干细胞治疗的纳米颗粒的种类

本节深入探讨了适用于干细胞疗法的纳米材料进展，重点关注纳米颗粒材料。纳米颗粒包括无机金属纳米粒子、无机非金属纳米粒子、有机纳米粒子和一种特殊的杂化金属有机框架（MOF）。首先，本文介绍了纳米颗粒在调控细胞命运过程中的各种内吞机制；其次，总结了不同纳米颗粒的合成方法、优缺点和目前的应用情况，强调了它们在干细胞疗法中的不同作用（表1）。

就无机纳米颗粒而言，一些金属离子作为生物生长和发育所必需的微量元素，已在调控细胞命运中发挥了重要作用。此外，非金属、贵金属纳米材料以及碳基纳米材料也被发现具有干细胞分化调节功能。近年来，多功能无机颗粒在干细胞应用领域的探索取得了巨大进展，尤其是在定制化功能性无机颗粒方面，这些颗粒被用于作为纳米载体来封装或结合小分子，实现可控释放，同时还能作为细胞分化的直接诱导剂。然而，无机纳米颗粒在临床应用中的推广受到其体内降解性和安全性问题的限制，如不良免疫刺激、生物毒性和难以控制的降解速率等问题。

有机纳米粒子可概括为两大部分：由普通有机化合物合成的纳米粒子和源自生物体的纳米粒子，其中具有独特囊泡结构的脂质体和外泌体在药物输送方面表现突出，是干细胞疗法的理想候选材料。它们具有高生物相容性、低免疫原性、可调控性和高效给药等优势，弥补了无机纳米粒子的局限性，如引发细胞衰老、免疫排斥、靶向性差和潜在致癌性等。然而，它们在制备、稳定性、靶向性和生物分布方面仍面临巨大挑战。

总之，本节强调了纳米颗粒在干细胞治疗中的重要作用，同时也讨论了无机和有机纳米颗粒在临床应用中的具体挑战和未来方向。

表1 不同纳米颗粒的特性及其在干细胞分化中的应用。

2. 纳米颗粒调控干细胞分化及应用

本节重点介绍纳米粒子在调节干细胞分化方面的具体应用和前沿进展，涵盖了骨骼、软骨、脂肪生成和神经四个领域。

在生物医学领域，纳米粒子通过调控干细胞的分化，介导细胞内的分化信号转到，实现有针对性的细胞转化，用于组织修复和疾病治疗。当前，神经退行性疾病、软骨损伤和骨质疏松症等疾病在老年人群中高发，且逐步呈现年轻化趋势。这些现象都与成体干细胞活力减弱、自我修复能力下降有关。因此，干细胞分化研究对于开发治疗这些疾病的策略至关重要。纳米粒子在促进干细胞分化方面的作用最近已得到充分证明。例如，在运用纳米颗粒促进干细胞分化治疗骨损伤和神经退行性疾病方面，已经通过动物实验证明了该方案的可实施性和前景（图2，3）。

图2 纳米颗粒介导干细胞治疗用于骨修复。

我们回顾了这四种组织相关疾病所面临的挑战和当前的治疗方法，并总结了纳米粒子在促进干细胞分化中的作用。与此同时，本文提出了在研究纳米粒子如何促进干细胞分化时应考虑的关键问题和研究思路，为未来的研究提供了指导方向。

图3 纳米颗粒进入NSCs治疗神经损伤疾病。

总结

随着生命科学与材料科学的交叉融合，干细胞疗法的临床转化正在稳步推进。利用纳米颗粒的多学科优势，干细胞治疗计划有望成为未来医学的重要基石。然而，目前对纳米颗粒诱导干细胞分化的具体分子机制仍未完全解明，某些因子的表达机制尚未完全阐明。这种认识上的不足极大地限制了纳米粒子介导的细胞调控精度。因此，本文提出了纳米颗粒在干细胞疗法中未来研究的几个关键领域，并概述了纳米粒子未来设计的基本原则和方向。本文旨在为读者提供关于纳米颗粒在干细胞治疗中合成和应用的清晰思路，推动这一领域的进一步发展。

论文信息

Nanoengineered endocytic biomaterials for stem cell therapy

Yingxue Wang, Chunhui Sun*, Zhaoying Liu, Shengmin Zhang, Ke Gao, Fan Yi, Wenjuan Zhou* and Hong Liu*

原文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202410714

通讯作者介绍：

孙春辉副教授，毕业于山东大学，现为济南大学前沿交叉科学研究院副教授，前沿交叉科学研究院细胞诊疗团队成员，硕士生导师。主要研究方向为纳米结构和生物材料物理信号调控的干细胞命运。

周文娟副教授，毕业于山东大学，现为山东大学基础医学院解剖学与神经生物学专业副教授，中国科协青年拔尖人才支持入选者。她的研究方向是神经干细胞发育调控机制与神经系统相关疾病及干细胞治疗。

刘宏，山东大学晶体材料国家重点实验室教授，济南大学前沿交叉科学研究院院长，博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者，主持和参加了国家863、973和国家自然科学基金重大项目等10余项，连续六年被Clarivate评为 “全球高被引科学家”。研究方向为纳米材料的化学处理在能源方面的应用，包括光催化、组织工程（尤其是干细胞与生物材料纳米结构之间的相互作用）以及非线性光学晶体。